Alpha‑1 Anti­tryp­sin-Man­gel : eine häu­fig über­se­hene Ursa­che für Lun­gen­er­kran­kun­gen.

Ursa­chen

Alpha‑1 Anti­tryp­sin (AAT)-Mangel ist eine gene­ti­sche Erkran­kung. Der Man­gel wird von den Eltern über Gene an die Kin­der wei­ter­ge­ge­ben.

Der Betrof­fene erbt den Man­gel von bei­den Eltern­tei­len. Die Gene des betrof­fe­nen Kin­des haben nicht dir Fähig­keit AAT-Pro­te­ine zu pro­du­zie­ren.

Bei AAT-Man­gel haben die in der Leber her­ge­stell­ten AAT-Pro­te­ine nicht die rich­tige Form. So blei­ben sie in den Leber­zel­len ste­cken. Die Pro­te­ine kön­nen nicht an die Organe im Kör­per gelan­gen, die sie schüt­zen, wie z.B. die Lunge. Ohne die AAT-Pro­te­ine, die die Organe schüt­zen, kön­nen Krank­hei­ten ent­ste­hen.

Das häu­figste feh­ler­hafte Gen, das einen AAT-Man­gel ver­ur­sa­chen kann, heißt PiZ. Wenn Sie zwei PiZ-Gene (eines von jedem Eltern­teil) erben, haben Sie einen AAT-Man­gel.
Wenn Sie ein PiZ-Gen von einem Eltern­teil und ein nor­ma­les AAT-Gen von einem ande­ren Eltern­teil erben, haben Sie kei­nen AAT-Man­gel. Sie kön­nen das PiZ-Gen jedoch an Ihre Kin­der wei­ter­ge­ben.
Selbst wenn Sie zwei feh­ler­hafte AAT-Gene erben, haben Sie mög­li­cher­weise keine damit ver­bun­de­nen Kom­pli­ka­tio­nen. Sie wer­den viel­leicht nie mer­ken, dass Sie einen AAT-Man­gel haben.

COPD und Alpha‑1

Wenn Sie Alpha-1-Man­gel haben, ist Ihre Lunge nicht vor einer Schä­di­gung geschützt. Wenn Sie rau­chen, oder Luft­ver­schmut­zung aus­ge­setzt sind, sind Sie einem höhe­ren Risiko für die Ent­wick­lung einer COPD aus­ge­setzt.

Wie ver­ur­sacht der Alpha-1-Anti­tryp­sin­man­gel Lun­gen- und Leber­er­kran­kun­gen ?

Aus medi­zi­ni­scher Sicht : Alpha-1an­ti­tryp­sin ist ein Pro­tease-Inhi­bi­tor, der durch das SER­PI­NA1-Gen auf Chro­mo­som 14 kodiert wird. Die­ses Gly­ko­pro­tein wird haupt­säch­lich in der Leber syn­the­ti­siert und mit Serum­kon­zen­tra­tio­nen von 1,53,0 g/​L (2052 μmol/​L) bei gesun­den Erwach­se­nen ins Blut abgegeben.15 Es dif­fun­diert in das Lun­gen­zwi­schen­ge­webe und die alveo­läre Aus­klei­dungs­flüs­sig­keit, wo es die neu­tro­phile Elastase inak­ti­viert und damit das Lun­gen­ge­webe vor pro­tease­ver­mit­tel­ten Schä­den schützt.

Alpha‑1 Anti­tryp­sin­man­gel wird auto­so­mal codo­mi­nant ver­erbt. Über 100 gene­ti­sche Vari­an­ten des SER­PI­NA1-Gens wur­den beschrie­ben, aber nicht alle sind mit einer Krank­heit ver­bun­den. Die alpha­be­ti­sche Bezeich­nung die­ser Vari­an­ten basiert auf ihrer Migra­ti­ons­ge­schwin­dig­keit bei der Gel­elek­tro­pho­rese. Die häu­figste Vari­ante ist das M‑Allel (Medium Mobi­lity), und die bei­den häu­figs­ten Defi­zi­enz-Allele sind Pi S und Pi Z (letz­tere mit der lang­sams­ten Migra­ti­ons­rate). Es wur­den meh­rere Muta­tio­nen beschrie­ben, die kein mess­ba­res Serum­pro­tein pro­du­zie­ren ; diese wer­den als „Null”-Allele bezeich­net.

Der häu­figste Geno­typ ist MM, der nor­male Serum­spie­gel von Alpha-1-Anti­tryp­sin pro­du­ziert. Die meis­ten Men­schen mit schwe­rem Man­gel sind homo­zy­got für das Z‑Allel (ZZ). Das Z‑Protein fal­tet sich und poly­me­ri­siert wäh­rend sei­ner Pro­duk­tion im endo­plas­ma­ti­schen Reti­ku­lum der Hepa­to­zy­ten ; diese abnor­ma­len Poly­mere wer­den in der Leber gefan­gen und redu­zie­ren den Serum­spie­gel von Alpha-1-Anti­tryp­sin stark. Die Leber­er­kran­kung, die bei Pati­en­ten mit Alpha-1-Anti­tryp­sin­man­gel auf­tritt, wird durch die Ansamm­lung von abnor­ma­lem Alpha-1-Anti­tryp­sin­pro­tein in Hepa­to­zy­ten und den dar­aus resul­tie­ren­den zel­lu­lä­ren Reak­tio­nen, ein­schließ­lich Auto­pha­gie, der endo­plas­ma­ti­schen Reti­ku­lum-Stress­re­ak­tion und Apo­ptose, ver­ur­sacht.

Wie ver­ur­sacht der Alpha-1-Anti­tryp­sin­man­gel Lun­gen- und Leber­er­kran­kun­gen ?

Redu­zierte zir­ku­lie­rende Alpha-1-Anti­tryps­in­spie­gel füh­ren zu einer erhöh­ten neu­tro­phi­len Elasta­se­ak­ti­vi­tät in der Lunge ; die­ses Ungleich­ge­wicht von Pro­tease und Anti­pro­tease führt zu der mit die­ser Erkran­kung ver­bun­de­nen Lun­gen­er­kran­kung. Das Risiko einer Lun­gen­er­kran­kung scheint am kli­nisch bedeu­tends­ten zu sein, wenn der Serum­spie­gel von Alpha-1-Anti­tryp­sin unter der „Schutz­schwelle” von 11 μmol/​L (50 mg/​dL) liegt.

Aber auch bei Men­schen mit schwe­rem Defekt ist die Ent­wick­lung der Lun­gen­er­kran­kung unter­schied­lich ; Umwelt­ex­po­si­tio­nen und andere nicht iden­ti­fi­zierte gene­ti­sche Modi­fi­ka­to­ren sind wahr­schein­lich eben­falls betei­ligt. Ziga­ret­ten­rau­chen ist der am bes­ten beschrie­bene Risi­ko­fak­tor, und Rau­cher mit Alpha-1-Anti­tryp­sin-Man­gel nei­gen dazu, frü­her Emphy­seme zu ent­wi­ckeln als Nicht­rau­cher mit dem Man­gel. Andere Risi­ko­fak­to­ren, ein­schließ­lich beruf­li­cher Expo­si­tion, Asthma, wur­den beschrie­ben.